Враг не пройдет. Врожденные антимикробные защитные системы кожи. Часть II

Кожа имеет собственную врожденную, генетически детерминированную систему защиты от патогенной микрофлоры. Эта система также вносит весомый вклад в микробное равновесие.

Одним из важных звеньев этой системы являются короткоцепочечные катионные трисульфидсодержащие пептиды, носящие название человечеcких Антимикробных пептидов (АМП).

Среди АМП выделяют бета-дефензины. Это hBD-1, hBD-2, hBD-3, hBD-4, hBD-5, hBD-6 (столько бета-дефензинов известно в настоящий момент) и кателицидины.

Обнаружены впервые дефензины в 80-х гг. ХХ в.

Считается, что дефензины обеспечивают первую линию защиты кожи от инфекции, обеспечивая неизбирательный киллинг широкого спектра микроорганизмов — включая грибы, грамположительные и грамотрицательные бактерии, и даже имеющие оболочку вирусы.

Кератиноцит с молекулами дефензина (красный цвет)

Они отличаются малой молекулярной массой — всего 4 кd, состоят из цепочки ок. 29-47 аминокислот, богаты серосодержащей аминокислотой цистеин и основными аминокислотами — аргинином, лизином, гистидином — что придает их молекуле положительный, катионный заряд.

Кроме того, все дефензины являются амфипатичными молекулами, их гидрофильная и гидрофобная группы четко отделены друг от друга.

Благодаря этим свойствам, дефензины легко встраиваются в фосфолипидный бислой мембран разнообразных микроорганизмов.

Как происходит разрушение клеточной оболочки микроорганизмов?

На поверхности клеточной мембраны микроорганизмов находятся катионы Магния. Антимикробные пептиды вытесняют эти ионы и, либо прочно связываются с отрицательно заряженным липополисахаридом, лебо нейтрализуют отрицательный заряд мембраны, образуют в ней поры, каналы и разрушают ее структуру, проникая внутрь цитоплазмы клетки.

Этот механизм действия получил название «ковровая модель».

Когда положительно заряженные молекулы пептидов выстилают отрицательно заряженную мембрану и образуют своеобразный «молекулярный ковер». Когда вся поверхность клеточной мембраны оказывается усеяна пептидами — клетка разрывается.

Наличие дисульфидных связей в молекулах дефензинов обеспечивает их устойчивость к разнообразным протеолитическим ферментам и сохраняет их высокую антибиотическую активность в очаге воспаления, как известно, насыщенном разнообразными протеазами.

Дефензины восприимчивы только к деградации и инактивации цистеиновыми протеазами.

Кератиноцитами продуцируются именно бета-дефензины.

Какие-то виды дефензинов синтезируются постоянно, их концентрация поддерживается на одном уровне — эти дефензины называются конститутивными. Другие же, синтезируются кератиноцитами только под влиянием внешних факторов. Это — индуцированные дефензины.

Стимулируют синтез дефензинов разнообразные раздражители. Чаще всего это интерлейкины, например IL-1, IL 17, IL-6, TNFα (фактор некроза опухоли), гамма-интерферон. А ингибирующим действием на синтез некоторых дефензинов обладают гормоны, в частности дексаметазон, IL4 IL-3

Антимикробная активность дефензинов.

На поверхности кожи, для осуществления данной функции должно присутстовать достаточное количество дефензинов.

Кератиноциты (розовый цвет — дефензины)

Свои антимикробные свойства дефензины проявляют уже в микромолярных концентрациях.

Каждый из дефензинов «специалист» по определенным видам микроорганизмов.

Дефензины, будучи положительно заряженными молекулами, электростатически взаимодействуют с клеточной стеной. Они аккумулируются и ориентируются параллельно поверхности мембраны-мишени, а затем взаимодействуют с анионными группами фосфолипидных головок, покрывая микробную клетку как-бы ковром. По достижении определенной концентрации дефензинов, происходит образование множественных сквозных дыр в клетке-мишени, что приводит к разваливанию, лизису бактерии.

Кроме прямого антимикробного действия, дефензины обладают рядом других свойств — они влияют на продукцию разнообразных биологически-активных веществ клетками организма, принимающих участие в воспалительной реакции;

Дефензины и ранозаживление.

Общее понятие регенерации включает в себя следующие этапы: пролиферацию, миграцию, дифференциацию и ангиогенез.

Известно, что:

• дефензины обладают стимулирующей активностью на пролиферацию эпителиальных клеток;
• ]участвуют в увеличении количества межклеточного матрикса (как коллагена, так и гиалуроновой кислоты);
• Влияют на экспрессию коллагенов 1 и 3 типов, подавляют тканевую ММР-1 (матриксную металлопротеиназу-1),
• Стимулируют ангиогенез.

Ингибирование дефензина hВD в значительной степени снижает скорость пролиферации и миграции кератиноцитов.

Доказано, что при некоторых заболеваниях и патологических состояниях, нарушается продукция дефензинов. Например, при псориазе и красном плоском лишае наблюдается их повышенный синтез, а при ожоговых ранах — сниженный.

У больных атопическим дерматитом регистрируется уменьшение содержания бета-дефензинов в коже.

В настоящее время существует ряд косметических разработок[/U], авторы которых утверждают, что их использование стимулирует синтез бета-дефензинов.

Например, к ним относятся разнообразные экстракты водорослей, бактериальные лизаты, содержащие фрагменты полисахаридов, рибонуклеиновых и дезоксирибонуклеиновых кислот.

ДНК молок лососевых рыб

Считается, что для стимуляции синтеза дефензинов и формирования полноценного иммунного ответа, оправдано использование микробиальных пробиотиков. (лизаты бактерий)

ЭКВИ биф

ЭКВИ лак

ЭКВИ про

Кроме того, дафензины уже синтезированы и имеются в коммерческом доступе. Некоторые производные дефензинов уже прошли все этапы клинических исследований, в т.ч. на людях в отношении антиакне терапии.

Кателицидины.

Пептид кателицидин продуцируется кератиноцитами, нейтрофилами и тучными клетками в ответ на воспалительный процесс.

Он играет важную роль в процессе заживления повреждений ткани, способствуя эпителизации.

В настоящее время изучается роль кателицидина в противовирусной защите кожи, в частности в отношении вирусов простого и генительного герпеса. Показано, что у пациентов с герпетиформной экземой уровень экспрессии этого белка значительно снижен.